Khumalo đóng vai chính trong phim âm nhạc quốc tế Ma thuật lúc 4 giờ sáng của Mbongeni Ngema, dành riêng cho Muhammad Ali. Sau đó, cô đóng vai chính trong một vở nhạc kịch khác, Mama (1996), cũng của Ngema và lưu diễn ở Châu Âu và Úc. Năm 1997, cô đóng vai chính trong Sarafina 2.

Khumalo đóng vai chính trong bộ phim năm 2004 Hotel Rwanda và Yesterday; phim đứng sau được đề cử một 2005 giải Oscar trong hạng mục "Best Foreign Language Film". Yesterday cũng đã giành giải thưởng Phim hay nhất tại Liên hoan phim quốc tế Pune của Ấn Độ và có những phản ứng tích cực tại Liên hoan phim quốc tế Venice và Toronto.